QSAR Daten in MET - Zweiter Teil

Im ersten Teil haben wir gesehen, dass die Füllungsgrade in einer Substanzdatenbank je nach Parameter sehr unterschiedlich sind. Wir haben auch gesehen, dass es für die Gefahrenabschätzung verschiedene Methoden gibt, falls ein Datenwert nicht vorhanden ist: Eine andere Freisetzungsart zu wählen, Quervergleich mit ähnlichen Substanzen.

In diesem Teil sollen QSAR-Daten mit experimentellen Daten verglichen werden.

QSAR - eine methodische Vorgehensweise, wenn ein Substanzwert fehlt

Im ersten Teil haben wir das Fehlen des Dampfdruckes besprochen. Als Ausweg kann eine Freisetzungsart gewählt werden, die den Dampfdruck nicht benötigt. Dies hat aber den Nachteil, dass das Nicht-Wissen des Dampfdruckes zu einer grösseren Gefahrendistanz führt. Eigentlich ist das eine gute Methode, denn je grösser das Unwissen desto grösser wird die Sicherheitsmarge.

Der Benutzer könnte auch versuchen den Dampfdruck, die Toxizität, die Wasserlöslichkeit usw. selber abzuschätzen. Dies verlangt aber Expertenwissen und Zeit. In dieselbe Richtung weisen die QSAR Methoden, ausser dass das Expertenwissen im Modell steckt und die Abschätzung vorgängig ermittelt werden kann. Entsprechende Schätzwerte sind daher zeitnah vorhanden. Wenn experimentelle Werte später verfügbar werden, ersetzt diese die QSAR Werte in der Datenbank.

Wie gut sind QSAR Daten: Dampfdruck

QSAR abgeschätzte Dampfdrücke oder die Toxizitäten sollen mit den experimentellen Werten verglichen werden.

In der nachfolgenden Grafik und Tabelle sind die Abweichungen der Dampfdrücke zwischen experimentellen und QSAR-Werten für 1530 Substanzen ersichtlich. Bei rund 60% der Substanzen ist der QSAR Dampfdruck maximal um den Faktor 2 zu hoch oder zu tief. Bei rund 84% der Substanzen ist der QSAR Dampfdruck maximal um den Faktor 5 zu hoch oder zu tief.

Wenn die Abschätzungen genau mit den Messwerten übereinstimmen würden, dann lägen alle Punkte in der Grafik oben auf einer Gerade. Das ist offensichtlich nicht der Fall, aber ein Verlauf entlang einer Geraden ist gut erkennbar. Obwohl diese Abschätzung auf den ersten Blick gut aussieht, kann es doch zu markanten Abweichungen vom experimentellen Dampfdruck kommen. Allerdings ist die Streuung bei tiefen und sehr tiefen Dampfdrücken am Grössten, dort spielen die Abweichungen für die Gefahrenabschätzung keine Rolle mehr.

In der Tabelle unten sieht man die Abweichungen in Zahlen. Bei 938 Substanzen liegt der Fehler bei einem Faktor 2x, d.h. wenn der experientelle Dampfdruck 10 mbar ist, dann liegt der QSAR-Wert zwischen 5 und 20 mbar. Die Massenfreisetzung aus einer Lache pro Zeiteinheit ist proportional zum Dampfdruck. Ein Fehler im Dampfdruck von einem Faktor 2 bedeutet, dass die Quellstärke auch um den Faktor 2 zu hoch oder zu tief ist.

Wie gut sind QSAR Daten: Toxizität

Wenn von Grenzwerten für die Gefahrenabwehr geschrieben wird, sollte berücksichtigt werden, dass von den 158 Millionen verschiedenen Substanzen mit CAS-Nummern (Stand Dez. 2019) rund 300 Substanzen mit AEGL-Grenzwerten gegenüber stehen. Selbst die AEGL Substanzen beruhen dabei viele auf Tierversuchen und zum Teil beruht der festgelegte inhalative Grenzwert auf einer einzelnen Publikation mit oralen LD(50)-Werten. Grenzwerte ändern sich mit der Zeit aufgrund von neuen Erkenntnissen oder unterschiedlicher Gewichtung von Resultaten. Beispielsweise: Vinylchlorid änderte seinen PAC-2 Wert von 3 ppm zu 5000 ppm und zu 1200 ppm innerhalb weniger als 20 Jahre.

Wer eine Toxizität einer Substanz sucht, mit unbekannten AEGL- oder PAC-Wert, wird vielfach nur einen oralen LD(50) finden. Es gibt nun zwei Fälle: Den LD(50)-Wert für die Gefahrenanalyse zu verwenden oder nicht. Im 2. Fall bei der Nichtverwendung ist die Aussage: Es kann keine Aussage zur Toxizität gemacht werden. Im 1. Fall, bei Verwendung des LD(50)-Wertes müssen mit diesem Massnahmen für den Unfall hergeleitet werden. Schwerwiegenden oder irreversible Gesundheitsschäden sollten verhindert werden, analog der PAC-2 oder AEGL-2 Grenzwerte. Für diese Zweck gibt es Formeln zur Ermittelung des TEEL-2/PAC-2 aus dem oralen LD(50)-Wert.

Deshalb vergleichen wir nun die Toxizitäten LD(50) mit den PAC-2 Werten von Substanzen bei denen beide Toxizitätswerte bekannt sind. Idealerweise müsste bei einer Substanz a) mit einem höheren LD(50)-Wert auch ein höherer PAC-2 resultieren als bei einer Substanz b) mit einem kleineren LD(50)-Wert.

In der nachfolgenden Grafik sind die PAC-2 Werte jeweils zum experimentellen LD(50) und dem QSAR-Werts des PAC-2 (QSAR-2) angezeigt.

Die Streuungen zwischen den PAC-2 und experimenten LD(50)-Werten sind, wie oben in der Grafik ersichtlich immens. Die Streuungen sind bei QSAR-2 etwas grösser aber etwa von ähnlicher Grössenordnung.

Die QSAR-2 Werte beurteilen die Substanzen in den meisten Fällen konservativer, also als giftiger, als die PAC-2 Werte. Dies liegt auch daran, dass bei der toxischen QSAR Berechnung ein zusätzlicher Sicherheitsfaktor von 10 verwendet wurde.

 

Zusammenfassung

Diese zwei Vergleiche zeigen die Höhe der Abweichungen der QSAR-Daten zu den experimentellen Werten.

Mit diesem Wissen werden wir im 3. Teil die Vorteile und Nachteile der Verwendung von QSAR-Daten für die Gefahrenabschätzung besprechen.